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肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的一组临床症候群[1]。通常由肾小球损伤引起，可导致肾功能损害、细菌感染、蛋白质及代谢紊乱等[2]。
表1 肾病综合征的分类
一、肾病综合征的发病机制
由于病理类型不同，肾病综合征的发病机制也不同。
表2 几种主要类型NS的发病机制
二、肠-肾轴
肠-肾轴可细分为代谢依赖性途径和免疫途径[3]。
在代谢依赖途径中，不平衡饮食(例如膳食纤维含量低、蛋白质和动物脂肪含量高的饮食)引起的生态失调会导致α-氨基氮的过度积累。这些氮可以通过肠道微生物群转化为尿毒症毒素。肠道内对甲酚（ P-cresyl ）和硫酸吲哚酚的过度生产和积累。这种累积破坏肠屏障，从而增加肠通透性。因此，内毒素和尿毒症毒素通过血液循环流入肾脏导致肾脏炎症。
在免疫通路中，来源于骨髓的免疫细胞遇到了生态失调的微生物群，并在肠道内过度激活。肠道产生的炎症细胞、细胞因子和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物表面受体(suPAR)通过循环积累并促进肾脏炎症。
代谢依赖途径和免疫途径之间的相互作用是通过以下途径实现的:失调代谢产物对肠道和肾脏免疫的促进作用、炎症诱导的肠屏障破坏以及由此导致的失调代谢产物通过循环流入肾脏[4]。
图1 肠肾轴的新陈代谢依赖性和免疫途径[4]
三、肾病综合征中的肠道菌群
3.1膜性肾病患者肠道菌群变化
研究发现，膜性肾病患者肠道菌群多样性降低。在门水平上，变形杆菌门和放线菌门的相对丰度显著升高，而拟杆菌门的相对丰度水平显著降低。在属水平，拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃菌属 (Prevotella)、Lachnospiraceae_unclassified 和 Megamonas 相对丰度降低，埃希氏菌-志贺菌属（Escherichia−Shigella）、Subdoligranulum、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和Enterobacteriaceae_unclassified（未分类肠杆菌属）的相对丰度升高[5]。
图2 膜性肾病患者肠道菌群变化(多样性变化，门和属水平上的变化)[5]
3.2 IgA肾病患者肠道菌群变化
研究发现，IgA肾病患者肠道生态失调，以Escherichia-Shigella属的显著扩张为特征，是IgA肾病患者的一个标志[6]。
在门水平上，IgA肾病患者肠道菌群中变形杆菌门和放线菌门的相对丰度显著升高[7]。
在属水平上，我们观察到lgA肾病患者的拟杆菌属、埃希菌属-志贺菌属和Lachnoclostridium的丰度显著升高，Blautia、Subdoligranulum、Prevotella 9、genus_Eubacterium hallii和Bifidobacterium比例显著降低[7]。
图3 IgA肾病患者肠道菌群在门和属水平上的变化[7]
3.3 糖尿病肾病患者肠道菌群变化
在门水平上，糖尿病肾病患者变形菌门、放线菌门和拟杆菌门丰度显著升高，厚壁菌门丰度显著降低。
在属水平上，与健康人群相比，糖尿病肾病患者Enterococcus 、Citrobacter、Escherichia、Klebsiella、Akkermansia、Sutterella、Acinetobacter相对丰度较高，Roseburia、 Prevotella 、 Bifidobacterium相对丰度较低。
糖尿病肾病患者肾小球滤过率降低导致代谢废物的积累，代谢废物通过肠壁进入肠腔，导致肠道生态失调。糖尿病肾病患者肠道菌群的组成和功能差异显著，导致肠上皮屏障功能破坏。肠道微生物群代谢物进入血液，并通过多种途径进一步加重糖尿病肾病的进展[8]。
图4 与健康对照相比，糖尿病肾病患者门、科和属水平差异丰度分类群的系统发育特征[8]。颜色表示门、科和属水平上的不同细菌变异。红色，丰度增加。绿色，丰度减少。蓝色，丰度不一致。灰色，丰度未报告或仅报告一次
图5 肠道生态失调与糖尿病肾病之间的潜在机制[8]，TMAO，氧化三甲胺;
PS，硫酸苯酯; SCFAs，短链脂肪酸;BAs，胆汁酸;LPS，脂多糖
3.4 狼疮性肾炎患者肠道菌群变化
在门水平上，狼疮性肾炎变形菌门和放线菌门丰度显著升高，厚壁菌门和拟杆菌门丰度显著降低[9]。
有狼疮倾向的MRL/lpr小鼠的肠道菌群特征是乳杆菌科(Firmicutes_Bacilli)显著减少，而毛螺旋菌科(Firmicutes_Clostridia)同时增加，这两种菌合计占远端肠道所有细菌的65%以上。狼疮疾病参数、淋巴结病(脾脏和肠系膜淋巴结重量增加)和肾小球肾炎(评分增加表明肾功能受损)与肠道中乳杆菌科丰度呈负相关，与毛螺杆菌科呈正相关[10]。
肠道Ruminococcus gnavus（RG）的丰度与狼疮疾病活动评分（系统性红斑狼疮疾病活动指数评分）相关，狼疮自身反应性B细胞对漏出的刺激性RG细菌成分(包括TLR配体)的交叉反应可能促进了狼疮疾病尤其是狼疮性肾炎的发生和/或发作[11]。此外，乳杆菌可控制狼疮性肾炎的发生发展[12]。
图6 狼疮性肾炎患者肠道菌群在门和科水平上的变化[9,10]
越来越多的证据表明，在患有各种肾病综合征的患者中，宿主和肠道微生物组之间存在双向关系。肠道菌群失调促进各种肾病综合征的进展，肾功能缺陷加剧肠道微生态失调。因此，通过逆转肠道微生物群失衡来减缓肾脏疾病的进展将成为未来极有前景的一种干预手段。
近期，东源益康（北京）医药科技有限公司和山西省人民医院李亚峰主任合作开展了国内首例肠道菌群移植（FMT）治疗肾病的相关研究，在肾病领域取得了突破性进展，为肾病相关临床治疗提供了新的思路和靶点。相关研究结果如下:
肠菌移植（FMT）成功治疗肾病最新研究进展
参考文献:
1 《肾病综合征》教材第一版，科学出版社.
2 肾病综合征 ．百度健康医典.
3. Evenepoel P, Poesen R & Meijers B The gut-kidney axis. Pediatr. Nephrol 32, 2005–2014 (2017).
4. Yang T, Richards EM, Pepine CJ, Raizada MK. The gut microbiota and the brain-gut-kidney axis in hypertension and chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2018;14(7):442-456.
5. Shang J, Zhang Y, Guo R, et al. Gut Microbiome Analysis Can Be Used as a Noninvasive Diagnostic Tool and Plays an Essential Role in the Onset of Membranous Nephropathy. Adv Sci (Weinh). 2022;9(28):e2201581.
6. Zhao J, Bai M, Ning X, et al. Expansion of Escherichia-Shigella in Gut Is Associated with the Onset and Response to Immunosuppressive Therapy of IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2022;33(12):2276-2292.
7. Zhong Z, Tan J, Tan L, et al. Modifications of gut microbiota are associated with the severity of IgA nephropathy in the Chinese population. Int Immunopharmacol. 2020;89(Pt B):107085.
8. Wang Y, Zhao J, Qin Y, et al. The Specific Alteration of Gut Microbiota in Diabetic Kidney Diseases-A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol. 2022;13:908219. Published 2022 Jun 17.
9. Yu M, Li L, Ren Q, et al. Understanding the Gut-Kidney Axis in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis: An Analysis of Gut Microbiota Composition. Front Pharmacol. 2022;13:783679.
10. Zhang H, Liao X, Sparks JB, Luo XM. Dynamics of gut microbiota in autoimmune lupus. Appl Environ Microbiol. 2014;80(24):7551-7560.
11. Azzouz D, Omarbekova A, Heguy A, et al. Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):947-956.
12. Mu Q, Zhang H, Liao X, et al. Control of lupus nephritis by changes of gut microbiota. Microbiome. 2017;5(1):73.